Медицина

Повторное облучение рецидивов рака прямой кишки с применением протонной терапии

  • Цель

Местнораспространенная аденокарцинома прямой кишки может быть эффективно излечена химиолучевой терапией; однако, у от 10 до 25% пациентов возникает локальный рецидив в пределах или вблизи ранее облученной области. Протонная лучевая терапия (ПЛТ) идеально подходит для решения проблемы повторного облучения при локальном рецидиве рака прямой кишки (РРПК).

  • Методы и материалы

Семь пациентов с РРПК в пределах или вблизи ранее облученной области были включены в данное проспективное исследование в период с марта 2010 года по февраль 2011 года. Всем пациентам была выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с компьютерной томографией (КТ), и они были разделены на следующие группы: опухоль малого объёма (клинический объем мишени<250 см3, n=4) или большого объема (>250 см3, n=3). Первичными конечными точками были допустимость и ранние реакции (в течение 90 дней от начала ПЛТ). Дозиметрические данные были сравнены с использованием теста Вилкоксона. Результат лечения был определен в соответствии с критериями PERCIST.

  • Результаты

Медиана наблюдения составила 14 месяцев (4.9-22.6). Медиана дозы первичной лучевой терапии составила 5040 сГр. Средняя доза ПЛТ составила 6120 сГр (по ОБЭ) (диапазон 4500-6480 сГр). Суммарная доза первичной ЛТ и ПЛТ составила 109,8 Гр (по ОБЭ) (диапазон 95.4-151.2). Один пациент перенес операцию до, другой – после ПЛТ. Шесть пациентов получали одновременно ХТ на основе 5-фторурацила. Объем кишечника, получивший 10 и 20 Гр, и доза на 200 и 150 см3 объёма кишки были значительно снижены. У 3 пациентов отмечены острые лучевые реакции III степени и у 3 острые лучевые реакции IV степени. Четверо пациентов были живы на всём протяжении наблюдения. У шести был метаболический полный ответ, из которых у двух впоследствии развился ещё один локальный рецидив. У одного было зафиксировано прогрессирование заболевания. Из шести пациентов с симптоматикой у трёх наблюдалось полное исчезновение болевого синдрома, ещё у трёх – частичное. 

  • Выводы

Этот предварительный доклад показывает, что ПЛТ для РРПК обеспечивает дозиметрическое улучшение по сравнению с лучевой терапией с модуляцией интенсивности (IMRT), особенно в кишечнике. Приемлемые показатели острой и поздней токсичности, а также предварительные результаты лечения опухоли являются перспективными.

  • Ключевые слова

Протон; лучевая терапия с модуляцией интенсивности; повторное облучение; таз; прямая кишка; дозиметрия

ПЛТ для РРПК обеспечивает дозиметрическое улучшение по сравнению с лучевой терапией с модуляцией интенсивности (IMRT), особенно в кишечнике. Приемлемые показатели острой и поздней токсичности, а также предварительные результаты лечения опухоли являются перспективными

Введение

Местнораспространенная аденокарцинома прямой кишки эффективно лечится химиолучевой терапией и хирургическим путём с достижением 5-летней общей выживаемости около 75% [1]. Приблизительно у 10-25% из этих пациентов в дальнейшем разовьётся локальный или региональный рецидив в пределах или вблизи уже облучённой области. Эти случаи представляют значительные трудности при планировании радикального лечения. В идеале, рецидивы должны быть удалены оперативно; однако, если речь о малом тазе, операция часто является невозможной из-за поздних реакций после проведенной лучевой терапии и\или операции, а также из анатомических соображений. Если проведение операции не представляется возможным, или после резекции остаточная опухоль слишком крупная, остаётся такой вариант, как паллиативная химиотерапия и\или повторное облучение. Повторное облучение несет в себе значительный риск из-за кумулятивного воздействия на критические структуры (organs at risk, OAR). Максимальная доза за всю жизнь на критическую структуру, для которой неблагоприятные эффекты оказываются значительнее, нежели достижение локального контроля, неизвестна. Несмотря на эти риски, повторное облучение часто рассматривается как метод лечения РРПК. 

Небольшие объемы, которые лечат высокоточной конформной лучевой терапией, могут  снизить риск возникновения токсичности. Высокоточные конформные методы лучевой терапии фотонами, такие, как лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) [2], брахитерапия [3], интраоперационная лучевая терапия [4], и стереотаксическая радиохирургия [5, 6] были использованы для проведения повторного облучения, чтобы лечить ограниченно объем опухоли, щадя нормальные ткани. 

Протонная лучевая терапия (ПЛТ) идеально подходит для решения проблемы повторного облучения при раке прямой кишки, так как она обеспечивает высокую конформность излучения на больший объём, нежели брахитерапия или стереотаксическое облучение. Физика пучка протонов с практически нулевой выходной дозой открывает новые возможности, помимо фотонной терапии, в вопросе повторного облучения, так как дистальная полутень протонного пучка меньше, чем боковая, что позволяет снизить дозу в тканях за пределами структуры-мишени. Эти ткани сильнее всего подвержены повреждению при повторном облучении, так как при первичном облучении они уже получили дозу, близкую к максимально допустимой. Таким образом, возникает предположение, что ПЛТ позволяет провести безопасное и эффективное лечение рецидивов рака прямой кишки, так как это дает дозиметрические преимущества по сравнению с излучением фотонов в контексте интегральной дозы и высоких доз на критические структуры, располагающиеся близко к мишени.

В Центре начали проспективное исследование повторного облучения рецидивов рака прямой кишки с помощью ПЛТ с такими первичными конечными точками, как допустимость и острая токсичность. На каждый созданный план облучения протонами был также составлен план лечения по методике IMRT, одобренный врачом, до начала лечения. Мы представляем дозиметрическое сравнение ПЛТ и IMRT при РРПК и предварительные данные по токсичности и результатам лечения у этих больных.

Материалы и методы

Это проспективное исследование в настоящее время продолжается в сотрудничестве с Наблюдательным советом данного института. Все пациенты были взрослые, с рецидивом солидной опухоли в пределах или вблизи области, которая была облучена по поводу первичной опухоли как минимум за три месяца до возникновения рецидива. Пациенты были обязаны иметь индекс Карновского не менее 60 и ожидаемую продолжительность жизни не меньше, чем 3 месяца. Исследование было спланировано для регистрации 24 субъектов в каждой из пяти групп в зависимости от области (таз, живот, грудная клетка, конечности, голова и шея), из них половина в группе с малым объемом (CTV<250 куб.см) и половина в группе большого объема (>250 см).

Пациенты, описанные в данной статье, были включены в группу таза, в частности, с диагнозом РРПК. Все пациенты имели гистологически подтверждённый диагноз аденокарциномы изначально. Диагноз рецидива был основан на данных компьютерной томографии (КТ) и/или позитронэмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и был подтвержден биопсией во всех случаях, кроме одного пациента.

Пациенты с РРПК были разделены на группы: либо в группу с малым объемом (n=4), либо в группу с большим объемом (n=3). Первичные конечные точки были допустимость и острая токсичность, а вторичные конечные точки были: поздние осложнения, достижение локального контроля, общая и связанная с основным заболеванием выживаемость, и сравнение гистограммы доза-объём (DVHs) плана ПЛТ и плана фотонной терапии, сделанного для этого. 

Определение объёма облучения

CTV был определен как рецидивная опухоль или ложе опухоли плюс отступ на ткани, подверженные микроинвазии, на основе клинической оценки лечащим врачом. Все пациенты прошли ПЭТ/КТ к моменту планирования; весь объём опухоли был определен на КТ, и вся зарегистрированная путём визуализации активность в накоплении фтордезоксиглюкозы (ФДГ) была включена в CTV. Отступ на PTV был дан с учётом неопределённости в латеральных границах (от 0,5 до 1 см) согласно Отчетам 63 и 78  Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ) для обоих типов планов.

Планирование лечения

Планы IMRT и план протонной терапии с двойным рассеиванием были получены с помощью системы планирования лечения Eclipse, версия 8.0 (аналитический алгоритм анизотропной (ААА) модели рассеяния; Varian Medical Systems, Пало-Альто, Калифорния). В планах IMRT используются семь компланарных полей, образованных с помощью динамического движения многолепесткового коллиматора (DMLC) с энергией фотонов 6 МэВ. В план IMRT включены ограничения дозы на нормальной ткани тонкого и толстого кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки и головки бедренных костей. 

При планировании плана протонной лучевой терапии были учтены не только неопределенности латеральных границ поля, но и в пределах алгоритма построения пучка с учётом неопределённости по всей длине пучка  [7]. Использованный диапазон луча был равен длине пробега в водном эквиваленте (WEPL) к дальнему краю CTV плюс 3,5% от должного WEPL в связи с неопределенностью изображения на КТ, а также 3 мм неопределенности в зависимости от энергии луча, толщины компонента пучка и конструкции компенсатора. Импульсная модуляция соответственно увеличивалась.

В случае планов протонной терапии МЛК был разработан, чтобы сформировать каждое поле в поперечном направлении, и отступ был рассчитан с учетом как неопределённого положения, так и боковой полутени луча. Компенсатор был использован для формирования дистальной части пучка на CTV. Радиус размытия компенсатором был рассчитан для учета изменений в укладке.

Дополнительные коррективы были внесены в дизайн компенсаторов дальности для улучшения соответствия дозе. Это было необходимо, так как толщина пучка в диапазоне компенсатора была основана исключительно на WEPL от поверхности тела к дистальной поверхности CTV и не учитывало влияние неоднородного рассеяния на распределение дозы. Распределение дозы не соответствовало дистальной поверхности объема мишени, и поэтому были применены изменяемые вручную компенсаторы для улучшения конформности. Каждое поле в плане протонной лучевой терапии было предназначено для полного покрытия мишени. Все планы ПЛТ  были разработаны с использованием ограниченного числа полей (от 1 до 3). Все расчеты дозы проводили с использованием сетки 2.5х2.5х1.5мм3, где 1.5 мм соответствовали толщине среза на КТ. Все IMRT и PRT планы были проверены врачом и утверждены до начала ПЛТ. 

Предписание дозы

IMRT и протонные планы были оптимизированы, чтобы подвести выбранную дозу в 1,8 Гр (ОБЭ) за фракцию. Для протонной терапии, мы использовали общий ОБЭ 1,1, в соответствии с отчётом 78 МКРЕ[7, 8]. Суммарная доза для радикального лечения составила минимум 4500 сГр (ОБЭ), максимальная доза оставалась на усмотрение лечащего врача.

Анализ гистограммы Доза-объём (ГДО)

ГДО были проанализированы на предмет доз на все органы риска. План лечения признавался допустимым в случае, если ГДО отвечала следующим требованиям: 99% CTV получало 98% предписанной дозы, 98% PTV получало 95% дозы, максимальная кумулятивная доза на конский хвост составила 100 Гр (ОБЭ).

Прослеживание

Ранние лучевые реакции были определены, как любые побочные эффекты, появившиеся в течение 90 дней с момента начала лечения и явно были связаны с ПЛТ. Лучевые реакции были классифицированы согласно CTCAE, 4 редакция [9]. Кроме того, Главный исследователь разделял реакции как определенно, скорее всего, возможно, вряд ли и абсолютно не связанные с ПЛТ. Побочные эффекты, вряд ли и абсолютно не связанные с ПЛТ, не документировались. Ответ опухоли на лечение классифицировался согласно критериям PERCIST [10]. Боль оценивалась по шкале со значениями от 1 до 10 баллов до начала ПЛТ, во время проведения ПЛТ и при каждом контрольном посещении после ПЛТ.

Полное разрешение болевого синдрома оценивалось в 0 баллов по данной шкале, а частичное – по снижению оценки в течение нескольких визитов ко врачу.

Статистический анализ

Тест Вилкоксона был использован для всех статистических сравнений, и значимым рассматривались значения p менее 0,05. Значения P менее 0,001 были объединены под символом p<0.001.

Результаты

Характеристика пациентов и опухолей

Семь пациентов с РРПК без других проявлений болезни были пролечены по методике ПЛТ с радикальной целью в период с августа 2010 по май 2011. У двух пациентов лучевая терапия проводилась дважды до ПЛТ. Операцию было возможно провести до повторного облучения у одного пациента, а у другого – была запланирована после проведения лучевой терапии. Средняя предписанная доза для ПЛТ составила 6120 сГр (ОБЭ), и теоретический суммарный максимум дозы составил 109,8 сГр (ОБЭ).

На рисунке 1. представлен пациент, у которого было проведено неполное удаление рецидива в пресакральной области, с остаточной опухолью 2-3 см, накапливающей ФДГ. Весь объём лечения был локализован в пределах малого таза, 5 – на верхней части крестца и 2 – между крестцом и латеральной стенкой таза (рисунок 2). У одного пациента применялось одно задне-переднее поле, но у всех остальных применялась двух- или трёхпольная программа, включающая задне-переднее, задне-тангенциальное и\или латеральное поля.

Дозиметрия при ПЛТ

Отмечались статистически значимые различия в дозах на кишечник (рисунок 2 и 3). Было статистически значимое снижение на V10 на 85% и на V20 на 55%, так же как и в дозе на 200 и 150 см3 кишечника. Отмечалась тенденция в снижении максимальной дозы на как на левую, так и на правую головку бедренной кости при проведении ПЛТ. Как план IMRT, так и план ПЛТ достигли адекватного распределения дозы на CTV  с медианой в 98% объёма, пролеченного с 98% предписанной дозы (V98), равной более 99% для обоих планов.

Побочные эффекты

Было отмечено три случаях реакций 3 степени (1 боль в животе и 3 случая диареи), которые были возможно, скорее всего, или точно связаны с ПЛТ, и они все прошли, и никаких реакций 4 степени не наблюдалось (таблица 3). У двух пациентов развилась тонкокишечная непроходимость в срок 5 месяцев после начала ПЛТ. Один из случаев непроходимости был постоперационным, в результате попытки удалить резидуальную опухоль после ПЛТ. У того же пациента развилась кишечно-вагинальная фистула в срок 10 месяцев, скорее всего, из-за инвазии влагалища опухолью.

Клинические результаты

В срок прослеженности с медианой 19,4 мес (4,9-30,7) у 1 пациента был полный метаболический ответ на лечение и частичный анатомический ответ на лечение, и к данному моменту у него нет признаков заболевания. У одного пациента наступило прогрессирование заболевания, и ему была проведена паллиативная химиотерапия. У оставшихся пяти пациентов отмечался частичный метаболический и анатомический ответ, из них у двух появился повторно местный рецидив, а у одного был достигнут локальный контроль, но появились метастазы в головной мозг.

У трёх пациентов отметилось полное исчезновение болевого синдрома, у трёх – частичное, у одного из которых наблюдалось дальнейшее прогрессирование.

Обсуждение

В перспективе ПЛТ в случае повторного облучения при РРПК снижает дозы на критические структуры, включая дозу на кишечник, по сравнению с IMRT. Ранние и поздние лучевые реакции от ПЛТ достаточно умеренные. Ранние клинические результаты лечения достаточно многообещающие – 4 из 7 пациентов живы при медиане прослеженности в 19 месяцев. Было достигнуто 57% в устойчивом полном или частичном эффекте по данным диагностики, и у 83% наблюдалось уменьшение или исчезновение болевого синдрома. Мы вдохновлены этими данными, так как у пациентов, включённых в протокол по повторному облучению, обычно наблюдаются большие, нерезектабельные опухоли, и им не рекомендовалось проходить облучение фотонами.

ПЛТ лучше, чем IMRT, если речь идёт о критических структурах. Важно, что все планы IMRT были составлены для дальнейшего их сравнения и были одобрены лечащим врачом до начала ПЛТ. Важно, что планы IMRT высоко оптимизированы, что делает дозиметрические измерения сравнимыми. Было снижение V10-V20 на кишечник при ПЛТ, но также наблюдалось и увеличение V30-V40. Это не было неожиданным, так как большая часть объёма облучения тесно прилежала к кишечнику, и при использовании двойного рассеянного пучка фотонов дистальная полутень, посчитанная, чтобы смягчить неопределённости на всей длине, может привести к меньшей конформности по сравнению с IMRT. В дополнение к дистальной полутени, снижение конформности может произойти из-за движения органа и воздуха внутри. Исследования показали, что объём кишечника, получающий низкую дозу, является предиктором развития ранних лучевых реакций при первичной лучевой терапии рака прямой кишки, таким, как модель Балгана-Робертсона [11, 12]. В разрезе повторного облучения нет никаких исследований, которые могли бы выявить предикторы ранних или поздних лучевых реакций из-за кумулятивной дозы от всех курсов лучевой терапии. Это исследование не рассматривает вопрос зависимости осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и дозы на кишечник; так или иначе, такой анализ стоило бы провести на большей группе пациентов. Тем не менее, мы предполагаем, что уменьшение объёма кишечника, получающего низкую или среднюю дозу, должно соотноситься с уменьшением частоты возникновения ранних и поздних лучевых реакций.

Важно отметить, что не было значительной разницы в дозе на кожу при сравнении ПЛТ и IMRT, что опровергает точку зрения, говорящую о том, что ПЛТ увеличивает дозу на кожу, что потенциально может привести к перерывам в лечении.

Для увеличения терапевтического интервала мы рассматривали следующие вопросы: в первую очередь, конформность ПЛТ. Хотя брахитерапия, IMRT и SBRT также могут помочь при планировании повторного облучения, ПЛТ даёт возможность пролечить большую область, и при этом на нормальные ткани позади опухоли не приходится никакой дозы. Во-вторых, операция была возможна у 2 пациентов, у одного – до ПЛТ и у другого после (лечение прервано). Kim et al. обнаружили, что прооперированные пациенты с РРПК достигли большей общей выживаемости, нежели те, кого не оперировали [13]. Операция также может помочь в случае необходимости установки «разделителей», например, трансплантации лоскута из большого сальника, что отдаляет опухоль от критических структур.

В-третьих, гиперфракционирование используется для уменьшения объёма опухоли и поздних лучевых реакций в связи с биологическими эффектами фракций меньшего размера [15, 16], как это было показано на примере опухолей головы и шеи. Lingareddy et al. проследили 52 пациентов с раком прямой кишки, из которых 42% получали лучевое лечение дважды в день, и обнаружил, что гиперфракционирование снижает частоту поздних лучевых реакций [18]. Мы лечили пациентов один раз в сутки,не рассматривая вопрос относительной важности физических свойств ПЛТ против биологических особенностей гипофракционирования. Четвёртый вопрос, который мы рассматривали, касался проведения химиотерапии как радиомодификатора, что и было проведено у 86%, что также может повлиять на профиль токсичности. Наконец, мы брали минимально необходимый объём облучения, как это проводится при опухолях головы и шеи [19]. Улучшенная визуализация (ПЭТ\КТ) применялась в данном исследовании, чтобы дифференцировать опухоль или её ложе от окружающих отёчных и воспалённых тканей.

Так как продолжается набор пациентов в протокол по протонной терапии, мы ждём дальнейшей информации о лучевых реакциях и достижении контроля над опухолью. Безопасность ПЛТ для пациентов с опухолями малого таза будет установлена при анализе безопасности лечения. Предварительные данные показывают, что повторное облучение с помощью протонов с одновременной химиотерапией при РРПК предоставляет улучшение дозиметрических показателей по сравнению с IMRT, в частности, доз на кишечнике. Средняя частота ранних и поздних лучевых реакций, так же, как и предварительные данные по локальному контролю и снижению болевого синдрома, многообещающие.    

Авторы:

Proton Reirradiation of Recurrent Rectal Cancer: Dosimetric Comparison, Toxicities, and Preliminary Outcomes

Abigail T. Berman, MD; Stefan Both, PhD; Tiffany Sharkoski, BA; Katie Goldrath;Zelig Tochner, MD; Smith Apisarnthanarax, MD; James M. Metz, MD; John P.

Авторы:
перевод и адаптация Екатерина Тимошкина
Источник:
Поделиться:

Статьи по теме

Медицина

Протоны vs. Раковые опухоли. Интервью с Дэмианом Чарльзем Вебером

Для борьбы с раком, здесь в нынешнем Институте Пола Шерера(PSI), протоны используются с 1984 года. Для многих видов рака данный метод открывает более точный подход к вылечиванию опухоли и сохранению окружающей здоровой ткани.

Медицина
Национальная Ассоциация Протонной Терапии заявила: новые директивы о покрытии расходов ставят детей и взрослых, болеющих раком, под риск

Комиссия по надзору за здоровьем граждан штата Орегон, предложила новые директивы от лица штата, если данные новшества пройдут голосование, то самая уязвимая группа пациентов может значительно пострадать — речь идет о тысячах детей с диагнозом рак.

Медицина
Протонная терапия - многообещающее средство для борьбы с раком молочной железы

В 2013 году New England Journal of Medecine опубликовал материалы, в которых приводились результаты наблюдений за тысячами женщин